Mikroanatomische und physiologische Grundlagen
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@ -81,3 +81,479 @@ Peripheres Nervensystem
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||||
- Ganglien, Plexus (Neuron. Zellkörper + Glia)
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- Nerven (Nervenfasern + Glia)
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# Mikroanatomische und physiologische Grundlagen
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## Zellen
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- $75...100*10^{12}$ im Körper: Protoplasma, umgeben von Zellmembran
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- Zusammenschluss zu Geweben und Organen
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- 
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1. Nucleolus
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2. Zellkern
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- enthält Erbinformation
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3. Ribosomen
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- Exprimierung der Erbinformation (Proteinsynthese)
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4. Vesikel
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- Speicherung und Transport von Substanzen (z.B. Proteine oder Neurotransmitter)
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5. raues endoplasmatisches Reticulum
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- vielfältige Aufgaben: Proteinsynthese, Ca-Speicherung, Enzym/Hormon-Bildung
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6. Golgi-Apparat
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7. Mikrotubuli
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8. glattes endoplasmatisches Retikulum
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- vielfältige Aufgaben: Proteinsynthese, Ca-Speicherung, Enzym/Hormon-Bildung
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9. Mitochondrien
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- erzeugen Energie (ADP $\rightarrow$ ATP)
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10. Lysosom
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- Aufspaltung von Polymeren (,,Verdauung'')
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11. Zytosol
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- Zellflüssigkeit
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12. Peroxisom
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13. Zentriolen
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## Zellen im Nervensystem
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- Nervengewebe
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- 
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- besteht aus Neuronen und Glia
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- Neuronen
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- 
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- erregbare Zellen
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- verbunden durch Nervenfasern
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- Kommunikation über Synapsen
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- Informationstransfer elektrisch und chemisch
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||||
- Hirn: $86*10^9$
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||||
- Cortex: $16*10^9$
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- Azevedo et al. J. Comp. Neurol. 2009; abweichend in Birbaumer/Schmidt
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- Glia
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- 
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- Stützung/Ernährung/Homöostase
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- Bildung von Myelinscheiden
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- Beiträge zur Informationsverarbeitung
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- Hirn: $86*10^9$
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- Cortex: $61*10^9$
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## Neuronen
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### grundsätzlicher Aufbau
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- Synapsen: Kontaktstellen zwischen Neuronen und anderen Neuronen oder Muskel/Drüsenzellen
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- Zellmembran: Semipermeable Membran um das Neuron (Lipid-Doppelschicht - guter elektrischer Isolator)
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||||
- Axonshügel: Kegelförmiger Übergang zwischen Zellkörper und Axon
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||||
- Dendriten: Kurze, vom Zellkörper ausgehende Fortsätze, an denen die meiste synaptischen Impulsübertragungen von anderen Neuronen ankommen
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||||
- Axon: Langer dünner Fortsatz, der Information vom Neuron fortleitet
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||||
- Myelin: Lipidreiche Substanz, die viele Axone umgibt
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||||
- Ranviersche Schnürringe: Einschnürungen zwischen myelinisierten Abschnitten des Axons.Synapsen: Kontaktstellen zwischen Neuronen und anderen Neuronen oder Muskel/Drüsenzellen
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### morphologische Vielfalt
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- Soma: $\O 5-100 \mu m$
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- Dendriten: Länge einige $100\mu m$
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- Axon: wenige $\mu m$ bis mehrere Meter. Kann stark verzweigt sein.
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### grundsätzliche Funktionsweise
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- Membranruhepotential $~ -70 mV$
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- Synapsen setzen Neurotransmitter frei
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||||
- Neurotransmitter durchqueren synaptischen Spalt und erhöhen oder verringern Membranpotential
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||||
- $\rightarrow$ Postsynaptische Potentiale mit zeitl./räuml. Ausdehnung
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||||
- $\rightarrow$ räuml./zeitliche Integration von Input
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||||
- Bei Überschreitung einer Schwelle ($~ -65 mV$) am Axonshügel wird ein Aktionspotential ausgelöst
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||||
- AP pflanzt sich mit $0.3-100 m/s$ fort (aktive Übertragung)
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||||
- Wenn das AP eine Synapse erreicht, werden Neurotransmitter ausgeschüttet.
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||||
### Membranpotential
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- Intrazellulärer Raum: Erhöhte Konzentration von K+ (20...100fach) und organischen Anionen
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||||
- Extrazellulärer Raum: Erhöhte Konzentration von Na+ (5...15fach) und Cl-(20...100fach)
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||||
- Ionenpumpen: halten Konzentrationsgefälle aufrecht
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||||
- Ruhe-Membranpotential -55...-100 mV (je nach Zelltyp)
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||||
### Ionenaustausch
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1. Diffusion: Ionen, wie andere Teilchen auch, bewegen sich entlang des Konzentrationsgradienten
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||||
- Wenn die Membran für die jeweilige Ionenart durchlässig ist, bewegen sich K+ und A- aus der Zelle, sowie Na+ und Cl- in die Zelle
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||||
2. Elektrischer Ionenstrom: Ionen sind geladene Teilchen und bewegen sich entlang des Potentialgradienten
|
||||
- Wenn die Membran für die jeweilige Ionenart durchlässig ist, bewegen sich K+ und Na+ in die Zelle, sowie Cl- und A- aus der Zelle
|
||||
3. Aktiver Ionenaustausch: Ionen werden unter Energieverbrauch durch Ionenpumpen durch die Membran transportiert
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||||
- z.B. befördert die Natrium-Kalium-Pumpe unter ATP-Verbrauch K+ in die Zelle und Na+ heraus.
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||||
1.+2.: durch Ionenkanäle - spezielle Eiweißmoleküle in der Membran, gesteuert durch elektrische oder metabolische Prozesse
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### Aktionspotential
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||||
1. Membranpotential wird angehoben.
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||||
2. Bei etwa $-50..-60$ mV öffnen die Natriumkanäle und Na+ strömt in die Zelle
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||||
3. Membranpotential steigt plötzlich auf $+20..30$ mV $\rightarrow$ Depolarisation
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||||
4. Nach ca. 1 ms schließen Natriumkanäle und Kaliumkanäle öffnen. K+ strömt aus der Zelle
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||||
5. Membranpotential fällt, zunächst unter das Ausgangsniveau $\rightarrow$ Re/Hyperpolarisation
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||||
Wird das Membranpotential durch eine äußere Ursache über einen Schwellwert gehoben, regiert die Zelle mit einem kurzen nadelförmigen Impuls.
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||||
- Aktionspotentiale sind (für den gleichen Zelltyp) immer gleich $\rightarrow$ Information ist in Impulsrate kodiert
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||||
- Maximale Impulsrate ist etwa 500 pro Sekunde.
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||||
- Refraktärzeit: Unerregbarkeit der Zellen nach Auslösung eines AP
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||||
- Absolute Refraktärzeit: totale Unerregbarkeit, ca. 2 ms.
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||||
- Relative Refraktärzeit: Auslösung verkleinerter APs, mehrere ms.
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## Axonale Erregungsfortleitung
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unmyelinisierte Axone
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1. Na+-Kanäle noch blockiert $\rightarrow$ kein neues Aktionspotential
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2. Schwellwer überschritten $\rightarrow$ Na+ Kanäle öffnen, neues Aktionspotential
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Aktionspotentiale breiten sich entlang von Axonen, in der Regel vom Axonshügel zur Synapse, aus.
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||||
- Warum nicht über Soma und Dendriten? Na+ Kanäle gibt es in der Regel nur am Axonshügel und Axon.
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||||
- Warum nur in eine Richtung? Na+ haben eine Refraktärzeit, die das Zurücklaufen der Welle verhindert.
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||||
- Ausbreitungsgeschwindigkeit hängt quadratisch von der Axonsdicke ab: $\O 1 \mu m\rightarrow 1 m/s; \O 2 \mu m\rightarrow 4 m/s$
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saltatorische Erregungsleitung
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||||
- Durchmesser des Axons: je größer der Durchmesser, desto schneller die Ausbreitung
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- Umhüllung durch Myelinschicht (Markscheiden): Erregung springt von Schnürring zu Schnürring $\rightarrow$ Saltatorische Erregunsleitung
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- Myelinscheide: verhindert Ionenaustausch (Schwann-Zelle im PNS, Oligodendrozyt im ZNS)
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- 
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## Myelinscheiden
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- 
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- gebildet von Oligodendrozyten im Gehirn und Rückenmark und von Schwann-Zellen in der Peripherie
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- markhaltige (10...120 m/sek) und marklose (0,3...3 m/sek) Fasern
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Klinik -> Multiple Sklerose:
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- Abbau der Myelinschicht im ZNS
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- Sensibilitätsstörungen, Muskelschwäche, Missempfindungen, Sehstörungen
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- Ursachen unbekannt, wahrscheinlich Autoimmunerkrankung, Erbfaktor spielt eine Rolle
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- befällt hauptsächlich Erwachsene zwischen 20 und 40 Jahren
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## Chemische Synapsen
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Erreicht ein AP den Endknopf,
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- $Ca^{2+}$-Kanäle öffnen sich, $Ca^{2+}$ strömt in die Zelle
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- Vesikel bewegen sich zur Membran und öffnen sich (Exocytose)
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||||
- Neurotransmitter werden ausgeschüttet, überqueren den synaptischen Spalt
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||||
- Neurotransmitter aktivieren Rezeptoren
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||||
- Ionenkanälen werden direkt oder indirekt beeinflusst.
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- Beeinflussung des Membranpotentials (Postsynaptische Potentiale).
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- Wiederaufnahme oder Abbau der Neurotransmitter
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Gerichteter Informationstransfer von Zelle zu Zelle $\rightarrow$ ,,Diodenfunktion''
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||||
Informationstransfer ist modifizierbar $\rightarrow$ ,,Transistorfunktion''
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Verfügbarkeit, Aktivierbarkeit und Wiederaufnahme von Neurotransmittern, Blockierung von Neurorezeptoren, usw.
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||||
präsynaptisch $\rightarrow$ Informationsfluss $\rightarrow$ postsynaptisch
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- axo-dentritisch: enden auf dendritischen Dornen (spines);häufig
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||||
- axo-somatisch: häufig
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- dendro-dentrisch: können Signale in beide Richtungen übertragen
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||||
- axo-axonisch: können präsynaptische Inhibition vermitteln
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## Ungerichtete Synapsen
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Neurotransmittermoleküle werden diffus aus Erweiterungen entlang des Axons und seiner Verzweigungen freigesetzt.
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## Postsynaptisches Potential
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$V(t)=\sum_s w_s*K_s(t) \otimes m_s(t)$ mit
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- $V(t)$: Potential Axonshügel
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- $w_s$: synaptisches Gewicht
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||||
- $K_s$: synaptische Antwort
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- $m_s$: Impulsraten Synapsen
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- $\sum$: räumliche Integration
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- $\otimes$: zeitliche Integration
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Depolarisation
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- Reiz senkt Potential ($-70$ auf $-67$)
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- Feuerwahrscheinlichkeit $\uparrow$
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Hyperpolarisation
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- Reiz hebt Potential ($-70$ auf $-73$)
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- Feuerwahrscheinlichkeit $\downarrow$
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## Zeitliche und räumliche Integration
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- Postsynaptische Potentiale sind abgestufte Antworten
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- proportional zur Stärke des auslösenden Signals
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||||
- zwei simultane EPSPs addieren sich und rufen ein größeres EPSP hervor
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||||
- Postsynaptische Potentiale breiten sich passiv aus
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||||
- sehr schnell, werden bei der Ausbreitung abgeschwächt
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||||
- Einfluss von Synapsen hängt von Position ab
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- zwei EPSPs, die in rascher Folge ausgelöst werden, addieren sich und rufen ein größeres EPSP hervor
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## Elektrische Synapsen
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(gap junctions)
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- Direkter Ionenaustausch von Zelle zu Zelle
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- Aus sogenannten Connexinen zusammengesetzt
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||||
- Porendurchmesser $< 2nm \rightarrow$ kleine Moleküle werden ausgetauscht
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||||
- Austausch von Ionen (elektrische Leitung)
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- Austausch von ,,second messengers'' (z.B. $Ca^{2+}$ )
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Räumlicher Aufbau
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- Zytosol
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- Membran
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- Extrazell. Raum
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- Membran
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||||
- Zytosol
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## Neurotransmitter
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||||
Neurotransmitter sind Substanzen, die an (chemischen) Synapsen ausgeschüttet werden und andere Zellen (Neuronen, Muskelzellen, etc.) spezifisch beeinflussen.
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||||
Neurotransmitter ...
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||||
- werden in Neuronen synthetisiert
|
||||
- liegen in der präsynaptischen Endknöpfen vor und werden in genügend großer Menge freigesetzt, um eine spezifische Wirkung hervorzurufen
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||||
- ... entfalten dieselbe Wirkung bei exogener Applikation der Substanz
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||||
- ... können durch einen spezifischen Mechanismus wieder entfernt werden
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||||
## Neurorezeptoren
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Ionotrope Rezeptoren
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||||
- Chemisch gesteuerte Ionenkanäle in der postsynaptischen Membran
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||||
- Bei Bindung öffnet oder schließt sich der Ionenkanal und induziert dadurch augenblicklich das postsynaptische Potential
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Metabotrope Rezeptoren
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||||
- Häufiger
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- Wirkung langsamer und variabler
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||||
- Bindung des Neurotransmitter an G-Protein - Untereinheit löst sich im Zellinneren
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||||
- Bindet an Ionenkanal und löst AP aus, ...
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||||
- ... oder Synthese eines weiteren Botenstoffes (second messenger)
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## Die Catecholamine: Dopamin, Epinephrin, Norepinephrin
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||||
- sind Produkte eines gemeinsamen Biosyntheseweges (aus Tyrosin/Phenylanalin über L-Dopa)
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||||
- sind chemisch eng miteinander verwandt (gemeinsames Merkmal: Catecholring)
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- 
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||||
## Das dopaminerge System
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||||
Dopamin: erregender oder hemmender Neurotransmitter
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Rezeptoren: D1+D5 erregend, D2-D4 hemmend
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Dopaminbahnen:
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1. Nigro-striatales System: Projektionen von Substantia nigra zu Basalganglien (u.a. Nucleus caudatus)
|
||||
- Bewegungsinitialisierung und -koordinierung (extrapyramidales System)
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||||
- Ausfall: Parkinson
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||||
- Überfunktion: Hyperkinese/ Hypertonus, z.B. Huntington
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||||
2. Mesolimbisches/mesocorticales System: Projektionen von ventralem Tegmentum zu höheren Hirnregionen, Großhirn und limbisches System
|
||||
- Vermittlung von motivationell-emotionalen Einflüssen, Belohnung, Lernen und Gedächtnisbildung
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||||
- Überfunktion: Schizophrenie (?)
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||||
3. Tubero-hypophyseales System: Projektionen von Hypothalamus zu Hypophyse
|
||||
- Hormonausschüttung
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||||
## Das noradrenerge System
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||||
Norepinethrin/Noradrenalin: Neurotransmitter im ZNS u. Sympathikus
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||||
Rezeptoren (=Adrenalin): $\alpha_1$ , $\alpha_2$ , $\beta_1$ , $\beta_2$ , $\beta_3$ (komplexe ,,second messenger'' Effekte)
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||||
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||||
- noradrenerge Neuronen im Hirnstamm, besonders im Locus Caeruleus
|
||||
- Projektionen auf sympatische Neurone im Rückenmark, sowie in Hypothalamus, Thalamus, Cerebellum, limbisches System und Cortex
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||||
- Aufmerksamkeitssteigerung, führt zu vermehrter Erregung, Angst, Vigilanz; sympathische Aktivität
|
||||
-
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## Die Indolamine: Serotonin
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||||
- Auch 5-Hydroxytryptamin (5-HT)
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||||
- Ausgangssubstanz Tryptophan
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||||
- Wird auch über die Nahrung aufgenommen: Walnüssen, Bananen, Tomaten, Kakao etc.
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||||
- Chemisches Merkmal: Indol-Doppelring
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||||
## Das serotonerge System
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||||
Serotonin: Neurotransmitter im gesamten Nervensystem
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Mindestens 14 verschiedene Rezeptoren - vielfältige Wirkungen im gesamten Nervensystem
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||||
- überall im Körper, 95% im Magen-Darm-Trakt
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||||
- serotonerge Neuronen im Hirnstamm, in den Raphé-Kernen
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||||
- Projektionen ähnlich universell wie beim noradrenergen System
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||||
- Funktionen vielfältig, insbesondere allgemeine Stimmung
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## Aminosäuren: Glutamat, Aspartat, Glyzin, GABA
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||||
- Im Kontrast zu Acetylcholin und Aminen, die i.d.R. nur in bestimmten Neuronen hergestellt werden können, sind Aminosäuren universelle zelluläre Bestandteile
|
||||
- gehören zu den wichtigsten und am weitesten verbreiteten Neurotransmittern im ZNS
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||||
Glutamat:
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||||
- wichtigster erregender Neurotransmitter im ZNS, auch häufiger Nahrungsbestandteil
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- 
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Aspartat:
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||||
- erregender Neurotransmitter im ZNS, insbes. im Kleinhirn u. Hippocampus. Wirkt ähnlich wie Glutamat.
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||||
- 
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||||
Glycin:
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||||
- hemmender Neurotransmitter in Rückenmark und Hirnstamm
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||||
- 
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||||
Gamma-Amino-Buttersäure (GABA):
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||||
- wichtigster hemmender Neurotransmitter im ZNS
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- 
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||||
## Acetylcholin
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||||
- Erregender Neurotransmitter im zentralen und peripheren Nervensystem
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||||
- Vielfältige Rezeptoren: muscarinische (metabotrop) und nicotinische (ionotrop)
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||||
- Signalübertragung zwischen Motorneuronen und Muskelzellen (in motorischen Endplatten)
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||||
- Signalübertragung im autonomen Nervensystem
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||||
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||||
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||||
- Muscarinische Rezeptoren
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||||
- metabotrop
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||||
- Untertypen: M1, M2, M3, M4, M5
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||||
- weit verbreitet im Gehirn (besonders in verschiedenen Strukturen des Vorderhirns)
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||||
- Zielorgane des parasympathischen Systems
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||||
- Nicotinische Rezeptoren
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||||
- Ionotrop
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||||
- Muskelzellen
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||||
- sympathisches und parasympathisches Nervensystem
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||||
- Gehirn
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||||
- Rezeptoren an Muskelzellen und neuronale Rezeptoren sind pharmakologisch unterschiedlich
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||||
- Bsp: Rauchen: psychologische Effekte von Nicotin (im Gehirn) jedoch keine Muskelkontraktionen
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||||
## Histamin
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||||
- Synthese aus der Aminosäure Histidin
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||||
- 
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||||
## Neuroaktive Peptide
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||||
- große Zahl (mehr als 100)
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||||
- oft sowohl Hormon als auch Neurotransmitter
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||||
- Neuropeptide sind Spaltprodukte von größeren, inaktiven Vorstufen, diese werden im Zellkörper gebildet und anschließend zum Axonterminal transportiert
|
||||
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||||
## Neurotransmitter - Übersicht
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||||
| Neurotransmitter | Postsynaptischer Effekt | Vorläufer |
|
||||
| ---------------- | ------------------------------- | ----------------- |
|
||||
| Acetylcholin | Exzitatorisch | Cholin+Azetyl-CoA |
|
||||
| Glutamat | Exzitatorisch | Glutamin |
|
||||
| GABA | Inhibitorisch | Glutamat |
|
||||
| Glyzin | Inhibitorisch | Serin |
|
||||
| Catecholamine | Exzitatorisch | Tyrosin |
|
||||
| Serotonin (5-HT) | Exzitatorisch | Tryptophan |
|
||||
| Histamin | Exzitatorisch | Histidin |
|
||||
| Neuropeptide | Exzitatorisch und Inhibitorisch | Aminosäuren |
|
||||
|
||||
## Psychopharmaka, Neurotoxine und Drogen
|
||||
Substanzen beeinflussen synaptische Übertragung
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||||
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||||
- Agonisten
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||||
- Erleichtern die Aktivierung der Synapsen eines bestimmten Neurotransmitters
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||||
- Antagonisten
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||||
- Hemmen die Aktivierung der Synapsen eines bestimmten Neurotransmitters
|
||||
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||||
### Wirkmechanismen Agonisten
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||||
1. Neurotransmitter Synthese $\uparrow$ (z.B. durch Erhöhung der Menge von Vorläufersubstanzen)
|
||||
2. Neurotransmitter Menge $\uparrow$ durch Zerstörung abbauender Enzyme
|
||||
3. Steigerung der Neurotransmitter-Freisetzung
|
||||
4. Bindung an, und damit Blockierung von, Autorezeptoren
|
||||
5. Blockierung von Abbau oder Wiederaufnahme von Neurotransmitter
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6. Bindung an und Aktivierung von postsynaptischen Rezeptoren
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### Wirkmechanismen Antagonisten
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1. Neurotransmitter Synthese $\downarrow$ (z.B. durch Zerstörung synthetisierender Enzyme)
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2. Austreten von Neurotransmitter aus Vesikeln, was zur Zerstörung durch Enzyme führt
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3. Blockierung der Neurotransmitter-Freisetzung
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4. Aktivierung von Autorezeptoren
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5. Bindung an, und Blockierung von, postsynaptischen Rezeptoren
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### Beispiel: Psychopharmaka
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Monoaminoxidase (MAO)-Hemmer zur Behandlung affektiver Störungen (Depression)
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- Phenelzin, Tranylcypromin, Isocarboxazid
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- Wirkprinzip
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- MAO zerstört Neurotransmitter außerhalb der Vesikel.
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- Durch MAO-Hemmung werden akut die Mengen an Noradrenalin, Dopamin und Serotonin erhöht.
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- Erst durch adaptive Veränderungen in der Rezeptordichte und der Second-Messenger-Kette wird der klinische Effekt erreicht.
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### Beispiel: Neurotoxine
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Atropin - Muskarinantagonist
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z.B. Atropa belladonna (Tollkirsche)
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- Mittelalter
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- beliebtes Gift in der Politik und bei Familienintrigen
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- Kosmetik: Erweiterung der Pupillen
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- Moderne
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- Augenarzt: Erweiterung der Pupillen, um das Innere der Augen besser sehen zu können
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- Gegengift für cholinerge Agonisten
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- Kreislaufstillstand oder Bradykardie
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- Symptome - Blockierung Parasympathicus
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- Herzrasen, Bronchienerweiterung
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- Pupillenweitung
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- Hemmung Magen/Darmtätigkeit
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blockiert M1-3 Acetylcholin-Rezeptoren
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### Beispiel: Drogen
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Cocain - Monoamin-Wiederaufnahmehemmer
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verstärkt Dopamin-, Norepinephrin- und Serotoninaktivität
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Wirkung
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- Euphorie, gesteigerte Leistungsfähigkeit
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- Unterdrückung Hunger u. Müdigkeit
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- in hohen Dosen: Angst, Paranoia
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- Lokalanästhetikum
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Gefährlichkeit
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- zweitstärkstes Abhängigkeitspotential und physischer Schaden nach Heroin (Nutt et al., The Lancet 2007)
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- durch schnelle Abfolge von Euphorie und Depression hohes Potential zu psychischer Abhängigkeit
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Erythroxylum coca
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- erstmalig isoliert in der Mitte des 19. Jahrhunderts
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- Bis 1906 250mg/l in Coca-Cola (das sind 2-4 Dosen)
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## Glia-Zellen im Zentralnervensystem
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- Vielfältige Funktion: Stützung (,,Bindegewebe''), Ernährung. Homöostase, Myelinbildung, Informationsverarbeitung, etc.
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- stellen die Hälfte der Hirnzellen und 80% der Cortexzellen
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Microgliozyten (Hortega-Zellen)
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- sehr vielfältige Formen
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- Amöboid beweglich
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- Abräum- und Abwehrfunktion
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Astrozyten
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- kurzstrahlige Astrozyten in grauer Substanz
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- Langstrahlige (fasrige) Astrozyten in weißer Substanz
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- Gliafüßchen bilden geschlossene Schicht um Kapillaren
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- Kontrolle Ionen- und Flüssigkeitsgleichgewicht
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- Stütz- und Transportfunktion
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- Abgrenzungsfunktion: um Kapillaren: Blut-Hirn-Schranke an Hirnoberfläche, Synapsen u. Ranvierschen Knoten
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- Sind teilungsfähig und bilden Glianarben
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Ependymzellen
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- Auskleidung Hirnventrikel und Rückenmarkskanal
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Oligodendrogliozyten
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- eng an Neuronen angelagert
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- Stoffwechelfunktion für Neuronen
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- Bilden Markscheide für ZNS-Neuronen
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Schwann-Zelle
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- Eng an Neuronen angelagert
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- Stoffwechselfunktion für Neuronen
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- Bilden Markscheide für PNS Neuron
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- Beteiligt an Nervenregeneration
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Periphere Nerven
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1. Nervenfaszikel
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2. Epineurum
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3. Perineurum
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4. Nervenfasern mit Endoneurum
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1. Zellkern der Schwann Zelle
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2. Neurofilamente
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3. Mikrotubuli
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4. Myelinscheide
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5. Axon
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6. Basalmembran
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## Synaptische Verbindung zu Effektoren
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Motorische Endplatten: Chemische Synapsen, arbeiten mit Acetylcholin, verbinden Neuronen und Muskelfasern.
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- ionotrop: $Ca^{2+}$ , K+, Na+
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- Depolarisation
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- $\rightarrow$ Aktionspot. in Muskelzelle
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- $\rightarrow$ $Ca^{2+}$ -Einstrom
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- $\rightarrow$ Kontraktion
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